Fue senador en 1846 y 1847. En este año el Congreso lo eligió por unanimidad vicepresidente de la República. Ascázubi fue nombrado ministro de Guerra y en la segunda administración garciana ocupó el cargo de vicepresidente. Murió en Quito, en 1876, a los 72 años de edad.
La primera resolución de Ascásubi fue expedir un salvoconducto a Flores, su adversario político. La segunda, nombrar a Benigno Malo ministro del Interior y de Guerra; y a Javier Valdivieso, de Hacienda.
En su gobierno mejoró la educación y los hospitales, fundó en Cuenca una escuela de obstetricia y en Guayaquil reabrió la Escuela Náutica; y para integrar el comercio con las provincias de Azuay, Loja y El Oro, se empeñó en la construcción de un puente sobre el río Jubones.
Sin embargo, el 20 de diciembre de 1849 estalló en Guayaquil un nuevo golpe revolucionario encabezado por el General José María Urbina y secundado por los coroneles Francisco Robles y Guillermo Bodero, que culminó con un pronunciamiento a favor de la dictadura del Sr. Diego Noboa el 10 de junio de 1850.
Su gobierno, aunque de muy corta duración, se distinguió de manera especial por la honorable administración de los fondos públicos. Posteriormente, luego del asesinato del Dr. Gabriel García Moreno ocupó, entre agosto y octubre de 1875, el cargo de Ministro del Interior y Relaciones Exteriores. Manuel de Ascásubi murió en Quito el 25 de diciembre de 1876.
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